Eficacia y efectividad de la combinación de anticuerpos monoclonales REGEN COV (Casirivimab e Imdevimab) en la prevención de COVID-19 / Efficacy and effectiveness of the combination of monoclonal antibodies REGEN COV (Casirivimab and Imdevimab) in the prevention of COVID-19

INTRODUCCIÓN: La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), causada por el coronavirus 2 del Síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2) fue inicialmente reportada en Wuhan, China en diciembre de 2019 (2). El espectro de la enfermedad es amplio e incluye desde cuadros leves y autolimitados hasta neumonía atípica severa y progresiva, falla multiorgánica y muerte (3,4). La Organización Mundial de la Salud (OMS) al 29 de junio de 2021 reportó 2.6 millones de casos nuevos en la última semana, con más de 57 mil nuevas muertes reportadas (5). Desde la identificación inicial del SARS-CoV-2, hasta el momento de este reporte, la OMS ha identificado cuatro como variantes cuya patogenicidad es preocupante (Alpha: B.1.1.7, Beta: B.1.351, Gamma: P.1 y Delta: B.1.617.2) y que podrían modificar el curso de la pandemia (6). Casirivimab e Imdevimab son anticuerpos monoclonales tipo inmunoglobulina G1 (IgG1) humana, ambos se administran en conjunto y que se dirigen contra el virus SARS-CoV-2 que causa la COVID-19, ya que se unen a los epítopos no competitivos del dominio de unión al receptor (RBD) de la proteína espiga (S) del SARS-CoV-2. La combinación de estos anticuerpos monoclonales, denominada REGEN COV, ha recibido la Autorización de uso de emergencia (EUA) por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) (7). La presente nota técnica tiene como objetivo describir la evidencia científica publicada respecto a la eficacia y efectividad de la combinación de los anticuerpos monoclonales Casirivimab e Imdevimab (REGEN COV) en la prevención de COVID-19. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda sistemática hasta el 10 de setiembre de 2021 en las bases de datos científicas MEDLINE/PubMed, LILACS/Biblioteca virtual en salud (BVS) y L.OVE/Epistemonikos, incluyendo términos en lenguaje natural y lenguaje estructurado (Tesauros) según cada base de datos para el fármaco de interés: "REGEN-COV", "casirivimab", "imdevimab", "REGN10933" y "REGN10987"; "SARS-CoV-2", "COVID-19". Se incluyeron publicaciones de ensayos clínicos o en etapa de pre-impresión (manuscritos no certificados por una revisión por pares) que reporten resultados para al menos uno de los desenlaces. Se consideraron publicaciones en idioma: inglés, español o portugués. Adicionalmente, se incluyeron estudios de ensayos de neutralización que trataban de la efectividad del fármaco de interés frente a las variantes del SARS-CoV-2. Se excluyeron estudios realizados en animales. La selección de los estudios y extracción de los datos no fue pareada. No se hizo evaluación de riesgo de sesgo de las publicaciones incluidas. RESULTADOS: En la Revisión Rápida N° 04-2021 de UNAGESP, se realizó una búsqueda sistematizada hasta el 28 de junio de 2021 (1); en esta búsqueda se recuperaron 02 reportes correspondientes a las 02 partes de un ensayo clínico aleatorizado del fármaco de interés (Casirivimab e Imdevimab) para la prevención de infección sintomática por SARS-CoV-2. Adicionalmente, se realizó una búsqueda sistematizada hasta el 10 de setiembre en la que se recuperaron 04 documentos sobre la efectividad de este fármaco sobre las variantes de preocupación (VOC) del SARS-CoV-2. CONCLUSIONES: El objetivo de esta nota técnica fue describir la evidencia científica publicada respecto a la eficacia y efectividad de la combinación de los anticuerpos monoclonales Casirivimab e Imdevimab (REGEN COV) en la prevención de COVID-19. La intervención evaluada para la prevención de COVID-19 fue la combinación de anticuerpos monoclonales REGEN-COV (Casirivimab (REGN 10933) 600mg e Indevimab (REGN 10987) 60mg) que es administrada por vía subcutánea. Se identificó un ensayos clínicos aleatorizados (ECA) realizado en partes (parte A y B) que evaluaron la eficacia de la combinación REGEN COV (Casirivimab/Imdevimab) para prevenir infección sintomática por SARS-CoV-2 (COVID-19); no se identificó ningún estudio que evaluara la efectividad de este fármaco para la prevención de COVID-19. Se identificaron 4 estudios que evaluaron la capacidad de neutralización de estos anticuerpos frente a las variantes Alpha, Beta, Gamma y Delta del SARS-CoV-2 en estudios in vitro. La combinación REGEN COV (Casirivimab 600mg/Imdevimab 600mg) administrada por vía subcutánea, en pacientes con PCR negativo y exposición a un contacto intradomiciliario con infección por SARS-CoV-2, redujo el riesgo de desarrollar COVID-19 en un 81.4% en relación al riesgo de los que recibieron placebo (1.5% vs 7.8%, RR: 0.186, IC 95% 0.09 ­ 0.35). En relación a los eventos adversos, en la parte A del ECA revisado se reportaron 265/1311 (20.2%) eventos adversos en el grupo de intervención y 379/1306 (29%) en el grupo placebo. Los eventos adversos más frecuentes fueron cefalea y reacción en el lugar de inyección. La frecuencia de eventos adversos serios (EAS) fue de 10/1311 (0.8%) en el grupo intervención y de 15/1306 (1.1%) en el grupo placebo. Ninguno de los EAS fueron atribuidos a la vacuna. En el grupo de intervención no se reportó ningún evento de especial interés. Se reportaron 4 fallecimiento después del término del seguimiento, 2 en cada brazo, de los cuales ninguno fue atribuido a la vacunación. En cuanto a la capacidad de neutralización frente a las variantes de preocupación (VOC) del SARS-CoV-2, los estudios revisados informaron que la combinación REGEN COV (Casirivimab/Imdevimab) mantuvo la capacidad de neutralización contra la variante Alpha (B.1.1.7) y Delta (B.1.617.1 y B.1.617.2), y mantuvo parcialmente la capacidad de neutralización contra la variante Beta (B.1.351) y Gamma (P.1), probablemente debido a mutaciones K417N y E484K resistentes a Casirivimab.

Eficacia de Anticuerpos Monoclonales en la prevención y el tratamiento de COVID-19 / Efficacy of Monoclonal Antibody in the Prevention and Treatment of COVID-19

ANTECEDENTES: La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), causada por el virus SARS-CoV-2 sigue produciendo millones de casos y muertes a nivel global hasta la fecha. Si bien ya existen vacunas eficaces para prevenir dicha enfermedad, algunos medicamentos han mostrado tener un rol terapéutico, como son los anticuerpos monoclonales específicos para proteínas del virus SARS-CoV-2. Por esta razón, se elaboró la presente Revisión Rápida con el fin de identificar y evaluar la evidencia disponible sobre este tema. OBJETIVO: El objetivo de esta revisión es identificar y sistematizar la evidencia disponible sobre la eficacia de los anticuerpos monoclonales específicos para SARS-CoV-2 previniendo el desarrollo de COVID-19, o mejorando los desenlaces clínicos de los pacientes con dicha enfermedad. METODOLOGÍA: Se realizó una revisión rápida basada en dos preguntas: a) En pacientes sin COVID-19 sintomático, ¿el uso de anticuerpos monoclonales específicos para SARS-CoV-2 comparado con no uso o placebo, es eficaz previniendo el desarrollo de COVID-19 sintomático? b) En pacientes con infección confirmada por SARS-CoV-2, ¿el uso de anticuerpos monoclonales específicos para SARS-CoV-2 comparado con no uso o placebo, es eficaz mejorando los desenlaces clínicos de los pacientes? Sólo se incluyeron ensayos clínicos aleatorizados o no. Para ello, se realizó una búsqueda sistemática en las bases de datos MEDLINE/PubMed, EMBASE/Ovid, LILACS, la Biblioteca Cochrane, MedRxiv, y BioRxiv. Luego de eliminar duplicados, fueron seleccionaron los ítems que cumplieran con la pregunta de investigación. No se evaluó riesgo de sesgo ni la calidad de la evidencia identificada. RESULTADOS: Se identificaron 14 estudios, 4 sobre prevención post exposición COVID-19, y 10 sobre eficacia mejorando desenlaces clínicos en pacientes con la enfermedad. De estos, 2 fueron en pacientes hospitalizados sin enfermedad crítica, y 8 en ambulatorios. Solo 5 de los 14 estudios fueron publicaciones científicas revisadas por pares. Los estudios encontrados evaluaron los anticuerpos monoclonales: Bamlanivimab (LY-CoV555), Bamlanivimab/Etesevimab (LY-CoV555+LY-CoV016), la combinación Casirivimab/Imdevimab (REGN10933+REGN10987), Sotrovimab (GSK4182136), Regdanvimab (CT-P59), y la combinación Cilgavimab/Tixagevimab (AZD7442, AZD8895+AZD1061). Respecto al desenlace de Prevención de infección sintomática post-exposición, Bamlanivimab 4200mg IV tendría una eficacia a las 8 semanas del 44%. Casirivimab/Imdevimab 600mg/600mg SC tendría una eficacia de 81.4% a los 28 días en pacientes PCR negativos al momento de recibir la medicación, y 31.5% en pacientes PCR positivos. Cilgavimab/Tixagevimab 300mg IM no tendría efecto significativo 30 a 180 días post-exposición, excepto en aquellos con PCR negativo basal, con una eficacia de 73%. Respecto a los desenlaces clínicos en pacientes hospitalizados con COVID-19, ni el estudio ACTIV-3 evaluando Bamlanivimab 7000mg IV, ni el estudio RECOVERY evaluando Casirivimab/Imdevimab 4000 mg/4000 mg IV, encontraron eficacia; ya sea mejorando la recuperación clínica, o disminuyendo muertes/ventilación mecánica, respectivamente. Sobre eficacia del tratamiento en pacientes ambulatorios, los tres reportes del estudio BLAZE-1 concluyen que Bamlanivimab IV combinado con Etesevimab (2800mg/2800mg) reduce la proporción de hospitalizaciones o visita a emergencia o muerte a los 29 días entre un 70% y 84%. El estudio de Regeneron® con Casirivimab/Imdevimab IV 1200mg/1200mg, y 4000mg/4000mg, muestra reducción significativa en atenciones médicas hasta el día 29 de 57% en general, 65% si tenían anticuerpos negativos basales, y 71% con factores de progresión. Otro reporte muestra reducción en hospitalizaciones o muerte de 71.3% (1200/1200mg) y 70.4% (600mg/600mg). Sotrovimab 500mg IV redujo hospitalización o muerte hasta el día 29 en 85%; y Regdanvimab IV redujo hospitalización o necesidad de oxígeno a los 28 días en 54% (40mg/Kg), y en 44% (80mg/Kg). Los tres reportes del estudio BLAZE-1 concluyen que Bamlanivimab IV no reduce la carga viral a los 11 días; en cambio, Bamlanivimab/Etesevimab 2800mg/2800mg IV si reduce la carga a los 7 y 11 días. Los reportes de Regeneron® concluyen que Casirivimab/Imdevimab IV reduce la carga viral al día 7. Regdanvimab no muestra diferencias significativas en la velocidad de negativización del PCR. Ningún estudio mostró diferencias en la proporción de eventos adversos o eventos adversos serios. CONCLUSIONES: Existe evidencia basada en ensayos clínicos, en su mayoría no revisados por pares, que los anticuerpos monoclonales serian medicamentos seguros y eficaces para prevenir enfermedad sintomática luego de exposición, sobre todo en aquellos con PCR negativo para SARS-CoV-2; y también mejorando los desenlaces clínicos (incluyendo hospitalización o muerte) en pacientes ambulatorios con COVID-19. No tendrían eficacia en el tratamiento de pacientes con COVID-19 ya hospitalizados.

Réévaluation de TakhzyroMC (lanadélumab injectable) Angiœdème héréditaire / Reevaluation of Takhzyro™ (lanadelumab injection) Hereditary angioedema

MANDAT: L'Institut national d'excellence en santé et en services sociaux (INESSS) a procédé à la réévaluation du produit TakhzyroMC (lanadélumab), un anticorps monoclonal pour injection sous-cutanée toutes les 2 semaines (avec possibilité de réduire à 4 semaines), indiqué pour la prévention systématique des crises d'angiœdème héréditaire (AOH) chez les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus. TakhzyroMC n'est pas destiné au traitement des crises d'AOH aiguës. Lors de la première évaluation, publiée en août 2019, l'INESSS recommandait de ne pas ajouter TakhzyroMC à la Liste des produits du système du sang du Québec puisque la valeur thérapeutique n'avait pas été reconnue, et ce, principalement pour les raisons suivantes : Les données probantes étaient encore trop immatures pour garantir l'innocuité à plus long terme d'un produit qui fait partie d'une nouvelle classe d'agents thérapeutiques dans le traitement de l'AOH. L'ampleur du gain clinique (efficacité) reste difficile à déterminer en l'absence d'étude de comparaison directe avec des produits activement utilisés dans la pratique clinique. Le traitement alors prescrit était considéré comme efficace pour la grande majorité des patients atteints d'AOH de types 1 et 2. De plus, son usage historique dans la prise en charge de l'AOH suggérait un profil d'innocuité favorable. DÉMARCHE D'ÉVALUATION: Une revue des données issues de la littérature et de celles fournies par le fabricant a été réalisée afin de documenter l'efficacité, l'innocuité et l'efficience du lanadélumab. Des données expérientielles et contextuelles issues de la consultation d'experts sont présentées. La collecte de données permettant de capter la perspective des patients effectuée lors de la première évaluation a été bonifiée au moyen de questionnaires. BESOIN DE SANTÉ: L'angiœdème héréditaire est une maladie génétique autosomique dominante rare, typiquement causée par un déficit quantitatif (type 1) ou fonctionnel (type 2) de l'inhibiteur de la C1-estérase (C1-INH). Elle se caractérise par la survenue d'œdèmes non inflammatoires, transitoires et récidivants affectant les tissus du visage, des membres, des voies respiratoires supérieures, du système digestif ou du système urogénital. L'évolution de la maladie de l'AOH est douloureuse, imprédictible et potentiellement mortelle, et s'accompagne d'une diminution de la qualité de vie due à l'imprévisibilité des crises, leur fréquence et la détresse physique et émotionnelle. La prise en charge a pour objectif de prévenir ou de réduire la fréquence et la gravité des crises d'AOH et, ainsi, d'améliorer la qualité de vie. La prophylaxie à long terme est généralement proposée aux patients lorsque les traitements sur demande ne sont pas suffisants pour obtenir une qualité de vie adéquate. Les traitements disponibles au Québec comprennent un concentré plasmatique de C1-INH (BerinertMC) inscrit à la Liste des produits du système du sang du Québec en thérapie de remplacement ainsi qu'un antagoniste de la voie kinine-kallicréine (FirazyrMC) inscrit aux Listes de médicaments ­ Médicament d'exception, pour le traitement des crises aiguës. Depuis février 2020, HaegardaMC est distribué dans certains centres du Québec et permet l'administration d'un concentré plasmatique de C1-INH par la voie sous-cutanée. Au Québec, on estime qu'entre 120 et 150 personnes seraient atteintes d'AOH et qu'une centaine d'entre elles seraient diagnostiquées. Bien que la maladie soit généralement bien contrôlée, la prise en charge thérapeutique s'accompagne d'un fardeau important, qu'il s'agisse de l'administration du traitement (problèmes d'accès veineux), de la fréquence et de la durée des injections, ou encore du matériel à transporter par les patients durant leurs déplacements. Résultats: Les données disponibles montrent que la prophylaxie par le lanadélumab à la dose de 300 mg à toutes les 2 semaines a permis de réduire le taux mensuel de crises d'angiœdème au cours de 3 études cliniques : de 73 % à 87 % par rapport au placebo dans un essai clinique randomisé pivot de 26 semaines; de 82 % à 92 % par rapport au niveau de base dans la prolongation non contrôlée de l'étude de phase 3 et % par rapport au niveau de base dans une étude de cohorte menée en France. Une exposition au lanadélumab d'environ 18 mois au cours de l'étude de prolongation, qui s'ajoute aux 26 semaines de traitement de l'étude pivot pour certains patients, suggère que l'efficacité du lanadélumab en prévention des crises d'angiœdème héréditaire peut se maintenir dans le temps. Le risque de biais est cependant élevé et l'étude de prolongation est toujours en cours. Cette efficacité a été similairement observée dans l'analyse d'autres paramètres, tels que le recours au traitement sur demande, le taux de crises d'intensité modérée ou élevée et le taux de crises avec morbidité élevée (diminution de 73 % à 87 % par rapport au placebo et de 91 % à 96 % par rapport au niveau de base). Finalement, une proportion importante de patients n'a rapporté aucune crise dans le cadre des différentes études (de 31 % à 44 %, excluant l'étude de cohorte française). Une analyse de comparaison indirecte soumise par le fabricant évaluant en parallèle l'efficacité du lanadélumab et celles des produits comparateurs. Cette analyse n'a pas été retenue puisque le choix de modèles à effets fixes diminue la plausibilité des résultats de comparaison indirecte en ne permettant pas de prendre en considération l'hétérogénéité significative observée entre les études. DÉLIBÉRATION SUR L'ENSEMBLE DES CRITÈRES: Les membres du Comité scientifique permanent de l'évaluation des médicaments aux fins d'inscription sont majoritairement d'avis que la valeur thérapeutique du lanadélumab (TakhzyroMC) est démontrée pour la prévention systématique des crises d'angiœdème héréditaire chez les adultes et les adolescents. Conséquemment, les membres sont majoritairement d'avis qu'il est responsable, juste et équitable d'inscrire le lanadélumab (TakhzyroMC) sur la Liste des produits du système du sang du Québec à condition qu'une atténuation du fardeau économique soit mise en place. DÉLIBÉRATION SUR L'ENSEMBLE DES CRITÈRES: Les membres du Comité délibératif ont également exprimé la préoccupation suivante relativement à l'ajout de ce produit à la Liste des produits du système du sang du Québec : Les membres sont préoccupés par l'ampleur des coûts liés à la prise en charge de ces patients. Ils se questionnent notamment sur la justesse du prix de ces produits et sur l'utilisation équitable des ressources qui en découle. RECOMMANDATION DE l'INESSS ­ TakhzyroMC: Ajout du produit TakhzyroMC à la Liste des produits du système du sang du Québec pour la prévention systématique des crises d'angiœdème héréditaire chez l'ensemble des adultes et adolescents atteints d'AOH de types 1 et 2. TakhzyroMC n'est pas destiné au traitement des crises d'AOH aiguës.

MANDATE: The Institut national d'excellence en santé et en services sociaux (INESSS) reassessed Takhzyro (lanadelumab), a monoclonal antibody for subcutaneous injection every 2 weeks (with the option of reducing the frequency to every 4 weeks) indicated for the routine prevention of attacks of hereditary angioedema (HAE) in adults and adolescents 12 years of age and older. Takhzyro™ is not intended for the treatment of acute HAE attacks. In the initial evaluation, published in August 2019, INESSS recommended that Takhzyro™ not be added to the Liste des produits du système du sang du Québec (blood products list) since its therapeutic value had not been recognized, primarily for the following reasons: The evidence was still too immature to guarantee the longer-term safety of a product that is in a new class of therapeutic agents for the treatment of HAE; The extent of the clinical gain (efficacy) is difficult to determine in the absence of studies involving a direct comparison with products actively used in clinical practice. The standard treatment available at the time was considered efficacious for the vast majority of patients with type 1 or 2 HAE, and its past use in the management of HAE pointed to a favourable safety profile. RESULTS: The available data show that prophylaxis with lanadelumab at a dose of 300 mg every 2 weeks reduced the monthly angioedema attack rate in three clinical studies: by 73% to 87% compared to placebo in a 26-week pivotal randomized clinical trial; by 82% to 92% relative to baseline in the uncontrolled extension of the Phase 3 study; and X% relative to baseline in a French cohort study. Exposure to lanadelumab for approximately 18 months during the extension study, in addition to the 26 weeks of treatment in the pivotal study for certain patients, suggests that lanadelumab's efficacy in preventing hereditary angioedema attacks can be maintained over time. However, the risk of bias is high, and the extension study is still ongoing. This efficacy was similarly observed in the analysis of other endpoints, such as the use of on-demand therapy, the rate of moderate to severe attacks, and the rate of high-morbidity attacks (a decrease of 73% to 87% compared to placebo and of 91% to 96% relative to baseline). Lastly, a significant proportion of the patients in the different studies did not report any attacks (31% to 44%, excluding the French cohort study). An indirect comparative analysis submitted by the manufacturer and evaluating the efficacy of lanadelumab in parallel with that of the comparators. This analysis was not included because the choice of fixed-effects models reduces the plausibility of the indirect comparison results in that these models ignore the significant heterogeneity observed between studies. DELIBERATION ON ALL THE CRITERIA: The majority of members of the Comité scientifique permanent de l'évaluation des médicaments aux fins d'inscription are of the opinion that the therapeutic value of lanadelumab (Takhzyro™) has been demonstrated for the routine prevention of hereditary angioedema attacks in adults and adolescents. Consequently, the majority of the members are of the opinion that it is responsible, fair and equitable to enter lanadelumab (Takhzyro™) on the Liste des produits du système du sang du Québec, provided that a measure to mitigate the economic burden is put in place. DELIBERATION ON ALL THE CRITERIA: The members are concerned about the high costs associated with managing these patients. In particular, they question the fairness of the price of these products and the equitableness of the use of the resources involved. INESSS'S RECOMMENDATION - TAKHZYRO™: The addition of Takhzyro™ to the Liste des produits du système du sang du Québec for the routine prevention of hereditary angioedema attacks in all adults and adolescents with type 1 or 2 HAE. Takhzyro™ is not intended for the treatment of acute HAE attacks.

Vacina meningocócica ACWY (conjugada) e vacina adsorvida meningocócica B (recombinante) para pacientes com Hemoglobinúria Paroxística Noturna (HPN) que utilizem eculizumabe / ACWY meningococcal vaccine (conjugated) and meningococcal B adsorbed vaccine (recombinant) for patients with Paroxysmal Night Hemoglobinuria (PNH) using eculizumab

TECNOLOGIA: Vacina meningocócica ACWY (conjugada) (Menactra®, Nimenrix® e Menveo®) e vacina adsorvida meningocócica B (recombinante) (Trumenba® e Bexsero®). CONTEXTO: A hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) é um distúrbio hematológico clonal crônico. Trata-se de uma doença rara, a incidência anual é estimada em 1,3 casos por um milhão de indivíduos. O tratamento da HPN inclui abordagens farmacológicas e não farmacológicas, e tem como objetivo a atenuação da anemia e dos episódios tromboembólicos. Uma das opções terapêuticas é o medicamento eculizumabe, um anticorpo monoclonal. No entanto, o uso de eculizumabe está associado a risco de 1.000 a 2.000 vezes maior na incidência de doença meningocócica em pessoas que recebem o medicamento. O fabricante do medicamento orienta que todos os pacientes sejam vacinados contra a doença meningocócica (causada pela bactéria Neisseria meningitidis), para os sorogrupos A, C, Y, W135 e B, pelo menos duas semanas antes de receber o eculizumabe. Atualmente, o calendário vacinal contempla a vacina meningocócica C, num esquema vacinal de três doses (aos 3 e 5 meses de idade, com reforço aos 12 meses, podendo ser aplicado até os 4 anos). PERGUNTA: Qual a eficácia, segurança e impacto orçamentário da vacina meningocócica ACWY (conjugada) e vacina adsorvida meningocócica B (recombinante) para pacientes com HPN que utilizem eculizumabe? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram realizadas buscas sistematizadas nas bases de dados Medline (via PubMed), Embase, Cochrane Library, Biblioteca Virtual em Saúde (BVS) e Lilacs (via Bireme). A busca das evidências resultou em 74 referências, destas nove preenchiam os critérios de elegibilidade. A qualidade da evidência foi avaliada pela metodologia GRADE, para o principal desfecho avaliado, doença meningocócica, a qualidade global da evidência foi muito baixa. De acordo com os estudos incluídos, os pacientes em tratamento com o eculizumabe desenvolveram a doença meningocócica, mesmo estando vacinados. Nos Estados Unidos, durante o período de 2008 a 2016, foram identificados 16 casos de doença meningocócica em pacientes que utilizam eculizumabe; entre estes, 11 casos foram causados por N. meningitidis não-agrupável. Quatorze pacientes tinham registro de recebimento de pelo menos uma dose de vacina meningocócica antes do início da doença (12). Geralmente, cepas de meningococo não-agrupável não causam doença invasiva em indivíduos saudáveis (12,32,37). Foram selecionados sete relatos de caso, de pacientes em uso do medicamento, que haviam sido vacinados, e desenvolveram doença meningocócica invasiva por diferentes sorogrupos (18­24), no entanto os pacientes não haviam recebido vacinação contra a cepa específica de sua infecção. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO (AIO): Os custos assumidos nesta análise foram restritos aos de aquisição da vacina meningocócica ACWY (conjugada) e vacina adsorvida meningocócica B; os preços foram consultados no Banco de Preços em Saúde (BPS) e na lista de preços de medicamentos da Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos (CMED). Considerou-se a população acima de 14 anos de idade com HPN em uso de eculizumabe, com a prevalência de 1,6/100.000 indivíduos no primeiro ano e nos anos subsequentes foi estimado com base na incidência 1,3/1.000.000 de indivíduos por ano. Foram considerados dois cenários, o primeiro assumindo-se um market share de 100% desde o primeiro ao último ano e outro considerando um market share inicial de 50%, chegando a 100% no quinto ano. Dessa forma, com base nos dois distintos cenários de market share, o impacto orçamentário em cinco anos após a incorporação da vacina meningocócica ACWY (conjugada) para pacientes com HPN que utilizem eculizumabe, pode variar de R$ 455.766,29 à R$ 581.829,30. E para a vacina adsorvida meningocócica B (recombinante), para a mesma população e ao final de cinco anos, o impacto orçamentário pode variar de R$ 1.728.264,50 à R$ 2.206.295,10. Se as duas vacinas fossem incorporadas ao SUS, este montante poderia variar entre R$ 2.184.030,78 e R$ 2.788.124,40. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A maioria dos casos de infecção por Neisseria meningitidis ocorreu em pacientes que tinham recebido pelo menos uma dose de vacina meningocócica antes do início do tratamento, no entanto os pacientes não haviam recebido vacinação contra a cepa específica de sua infecção. Em nenhum dos casos houve infecção meningocócica devido à falha da vacina. Destaca-se que o uso das vacinas meningocócicas ACWY e B pode aumentar os sinais e sintomas de HPN, como hemólise (31), no entanto não foram identificados estudos que avaliassem desfechos de piora clínica ou outras complicações relacionadas ao uso das vacinas. Também não foi avaliado desfechos relacionados a adesão da vacina para esta população específica. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Pelo exposto, a Conitec, em sua 81ª reunião ordinária, no dia 06 de setembro de 2019, recomendou a incorporação no SUS da vacina meningocócica ACWY (conjugada) para os pacientes com hemoglobinúria paroxística noturna que fazem o uso do eculizumabe e a não incorporação da vacina adsorvida meningocócica B (recombinante). A matéria foi disponibilizada em consulta pública. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 18 contribuições, sendo duas pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 16 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião. Das duas contribuições recebidas de cunho técnico-científico, uma foi a favor da recomendação preliminar, no entanto não houve justificativa e a outra contribuição foi parcialmente favorável a recomendação preliminar. Esta última oriunda da empresa Alexion (fabricante do medicamento eculizumabe). O laboratório reforça os dizeres em bula quanto a recomendação para vacinação do sorogrupo B juntamente com os sorogrupos ACWY e acrescenta dois estudos que demonstram que a prevalência do sorogrupo B de meningococo no Brasil é muito relevante. Entre as 16 (dezesseis) contribuições de experiência ou opinião, todas favoráveis à recomendação preliminar, 14 (quatorze) não continham nenhuma informação ou abordavam temas diferentes, restando 02 (duas) contribuições. Estas contribuições, uma da Sociedade Brasileira de Transplantes de Medula Óssea e a outra da Associação Brasileira de Hematologia, Hemoterapia e Terapia Celular (ABHH), foram favoráveis à recomendação da vacina meningocócica ACWY, mas reforçavam a necessidade da incorporação da vacina meningocócica B para os pacientes com hemoglobinúria noturna que fazem uso do eculizumabe. Após apreciação das contribuições encaminhadas pela Consulta Pública, o plenário da Conitec entendeu que não houve argumentação suficiente para alterar a recomendação inicial. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da Conitec presentes na 82ª reunião ordinária, no dia 10 de outubro de 2019, deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação da vacina meningocócica ACWY para pacientes com hemoglobinúria paroxística noturna que fazem o uso do eculizumabe e pela não incorporação da vacina meningocócica B. Foram assinados os Registros de Deliberação nº 480/2019 e nº 481/2019, respectivamente. DECISÃO: Incorporar a vacina meningocócica ACWY (conjugada) para os pacientes com hemoglobinúria paroxística noturna que fazem uso do eculizumabe e de não incorporar a vacina adsorvida meningocócica B (recombinante) para os pacientes com hemoglobinúria paroxística noturna que fazem uso do eculizumabe, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 60, publicada no Diário Oficial da União nº 224, seção 1, página 79, em 20 de novembro de 2019.

Dabigatrana para prevenção de acidente vascular cerebral em pacientes com fibrilação atrial não valvar e idarucizumabe para reversão do efeito anticoagulante do dabigatrana / Dabigatran for prevention of stroke in patients with non-valvular atrial fibrillation and idarucizumab for reversal of the anticoagulant effect of dabigatran

INTRODUÇÃO: A fibrilação atrial (FA) é uma doença crônica, que causa uma desordem do sistema de condução elétrica dos átrios (câmara superiores do coração), que leva a um ritmo cardíaco rápido e irregular, com perda da contração. A FA é caracterizada por sintomas como palpitações, dispneia e tontura. Apresenta importante repercussão na qualidade de vida (QV), em especial devido a suas consequências clínicas, principalmente nos fenômenos tromboembólicos e alterações cognitivas. O manejo da doença hoje é baseado na melhoria dos sintomas, pelo controle de ritmo ou frequência cardíaca, e a prevenção de fenômenos tromboembólicos. O tratamento pode incluir medicamentos (como os anticoagulantes orais), cardioversão, ablação por cateter, monitoramento cardíaco e algumas cirurgias (procedimento de Cox-Maze e procedimentos minimamente invasivos). TECNOLOGIAS: Dabigatrana e Idarucizumabe. PERGUNTA 1: Dabigatrana é eficaz e segura na prevenção de AVC em pacientes de FA que não permanecem na faixa terapêutica de RNI com varfarina? PERGUNTA 2: Idarucizumabe é eficaz e seguro na reversão do efeito anticoagulante de Pradaxa® (dabigatrana)? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: A evidência atualmente disponível sobre a eficácia e segurança da dabigatrana e do seu reversor o idarucizumabe para pacientes com FA não valvar, é baseada em ensaios clínicos. Para a dabigatrana um ensaio clínico randomizado aberto com controle ativo, a varfarina, e para o idarucizumabe um ensaio clínico aberto sem comparador. Na publicação conduzida por Biszewski et al., (2015) a dabigatrana, em ambas apresentações 110mg e 150mg, foi superior à varfarina para os desfechos AVC hemorrágico, sangramento maior taxa de mortalidade. Já para AVC e embolia pulmonar a dabigatrana foi superior na apresentação de 150mg e não inferior na apresentação de 110mg quando comparada a varfarina para a população total do estudo RE-LY. No entanto, alguns resultados de tempo na faixa terapêutica por centros participantes do estudo RE-LY(cTTR), não favoreceram ao tratamento com a dabigatrana, principalmente em cTTR >72,6%. O tratamento com dabigatrana 150mg esteve associada a um maior risco de desfechos negativos (p.e. total de mortes) em comparação a varfarina. Já para a dose de 110mg houve aumento de desfechos negativos (p.e. AVC não hemorrágico), também em centros participantes que permaneceram em faixas terapêuticas por mais tempo (cTTR >72,6%) em comparação a varfarina. Porém, a dabigatrana possui uma ligeira vantagem, estatisticamente significante, quando o cTTR dos é baixo (<57,1%). Salienta-se, que o proxycTTR, pode ter adicionado sérias limitações ao estudo, pois a avaliação dos dados individuais da razão normalizada internacional (RNI) dos pacientes poderia mostrar uma estimativa mais realista da eficácia, inclusive com os dados de descontinuação dos tratamentos. No segundo relato Wallentin et al., (2010), do estudo RE-LY, não foi possível avaliar de forma clara a influência do farmacêutico no controle do RNI dos pacientes tratados com dabigatrana vs. varfarina, que pudesse demonstrar algum resultado subestimado. Além disso, os resultados do TTR do RE-LY foram demonstrados em média e os da coorte em mediana, o que não permitiu uma comparação direta e análise mais aprofundada do fator de confundimento da profissional farmacêutico. O estudo RE-VERSE AD demonstrou benefício com o tratamento com o idarucizumabe. No grupo A, dos 203 restantes, 134 (67,7%) tinham confirmado a interrupção do sangramento em 24 horas, com média de 2,5 horas. Já para o grupo B foi de 1,6 hora e a hemostasia periprocedural foi avaliada como normal em 184 pacientes (93,4%), levemente anormal em dez pacientes (5,1%) e moderadamente anormal em três pacientes (1,5%), sendo que nenhum deles apresentou hemostasia gravemente anormal. No entanto, o estudo não apresenta um braço comparador com a varfarina e alguma prática atual (p.e. a transfusão sanguínea). AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O demandante delineou em sua proposta um estudo de custoefetividade (RCEI) com varfarina e a dabigatrana. O estudo demonstrou RCEI de R$ 1.547,11 mil/QALY a R$6.388,64 mil por QALY ganho. Já para a o idarucizumabe em comparação às práticas atuais do SUS, o estudo indicou um RCEI de -R$ 29.431 por QALY para a análise de sangramento ameaçadores da vida e para cirurgias de emergências -R$52.505 por QALY. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O impacto orçamentário do demandante mostrou um aporte de recurso de aproximadamente 40 milhões com a dabigatrana e para a idarucizumabe foi de aproximadamente R$ 266 mil, ambos em 5 anos. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Não foram localizados medicamentos no horizonte tecnológico para tratar pacientes com fibrilação atrial. Não foram localizados outros potenciais medicamentos para a reversão do efeito da dabigatrana em fase 3 ou 4 de pesquisa clínica. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: A CONITEC em sua 73ª reunião ordinária, no dia 05 de dezembro de 2018, recomendou a não incorporação no SUS da dabigatrana, bem como do seu reversor o idarucizumabe para pacientes com FA não valvar. Considerou-se que existem muitas incertezas nos resultados apresentados, pois foram apresentadas evidências indiretas sobre a eficácia do tratamento. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 82/2018 foi realizada entre os dias 02/01/2019 a 21/01/2019. Foram recebidas 548 contribuições, 120 (22%) pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 428 (78%) pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Das 120 contribuições de cunho técnico-científico, 93 (78%) discordaram totalmente, quatorze (12%) discordou parcialmente, uma (1%) contribuição concordou parcialmente e doze (10%) contribuições concordou totalmente com a recomendação preliminar da CONITEC. Das 428 contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, cerca de 370 (86%) discordou totalmente, 28 (7%) discordou parcialmente, quatro (1%) concordou parcialmente e 26 (6%) concordou totalmente com a recomendação preliminar da CONITEC. Após apreciação das contribuições encaminhadas pela consulta pública, o plenário recomendou a não incorporação da dabigatrana para prevenção de acidente vascular cerebral e do Idarucizumabe para reversão do efeito anticoagulante do dabigatrana. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros da CONITEC presentes na 74ª reunião ordinária, no dia 07 de fevereiro de 2019, deliberaram por unanimidade recomendar a não incorporação da dabigatrana para prevenção de acidente vascular cerebral e do Idarucizumabe para reversão do efeito anticoagulante do dabigatrana. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 425/2019. DECISÃO: Não incorporar a dabigatrana para prevenção de acidente vascular cerebral e do idarucizumabe para reversão do efeito anticoagulante da dabigatrana, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS. Dada pela Portaria nº 10, publicada no Diário Oficial da União nº 40, seção 1, página 55, em 26 de fevereiro de 2018.

Dabigatrana para prevenção de acidente vascular cerebral em pacientes com fibrilação atrial não valvar e Idarucizumabe para reversão do efeito anticoagulante do dabigatrana / Dabigatran for stroke prevention in patients with nonvalvular atrial fibrillation and Idarucizumab for reversal of the anabolic effect of dabigatran

INTRODUÇÃO: A fibrilação atrial (FA) é uma doença crônica, que causa uma desordem do sistema de condução elétrica dos átrios (câmara superiores do coração), que leva a um ritmo cardíaco rápido e irregular, com perda da contração. A FA é caracterizada por sintomas como palpitações, dispneia e tontura. Apresenta importante repercussão na qualidade de vida (QV), em especial devido a suas consequências clínicas, principalmente nos fenômenos tromboembólicos e alterações cognitivas. O manejo da doença hoje é baseado na melhoria dos sintomas, pelo controle de ritmo ou frequência cardíaca, e a prevenção de fenômenos tromboembólicos. O tratamento pode incluir medicamentos (como os anticoagulantes orais), cardioversão, ablação por cateter, monitoramento cardíaco e algumas cirurgias (procedimento de Cox-Maze e procedimentos minimamente invasivos). TECNOLOGIAS: Dabigatrana e Idarucizumabe. PERGUNTA 1: Dabigatrana é eficaz e segura na prevenção de AVC em pacientes de FA que não permanecem na faixa terapêutica de RNI com varfarina? PERGUNTA 2: Idarucizumabe é eficaz e seguro na reversão do efeito anticoagulante de Pradaxa® (dabigatrana)? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: A evidência atualmente disponível sobre a eficácia e segurança da dabigatrana e do seu reversor o idarucizumabe para pacientes com FA não valvar, é baseada em ensaios clínicos. Para a dabigatrana um ensaio clínico randomizado aberto com controle ativo, a varfarina, e para o idarucizumabe um ensaio clínico aberto sem comparador. Na publicação conduzida por Biszewski et al., (2015) a dabigatrana, em ambas apresentações 110mg e 150mg, foi superior à varfarina para os desfechos AVC hemorrágico, sangramento maior taxa de mortalidade. Já para AVC e embolia pulmonar a dabigatrana foi superior na apresentação de 150mg e não inferior na apresentação de 110mg quando comparada a varfarina para a população total do estudo RE-LY. No entanto, alguns resultados de tempo na faixa terapêutica por centros participantes do estudo RE-LY(cTTR), não favoreceram ao tratamento com a dabigatrana, principalmente em cTTR >72,6%. O tratamento com dabigatrana 150mg esteve associada a um maior risco de desfechos negativos (p.e. total de mortes) em comparação a varfarina. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O demandante delineou em sua proposta um estudo de custoefetividade (RCEI) com varfarina e a dabigatrana. O estudo demonstrou RCEI de R$ 1.547,11 mil/QALY a R$6.388,64 mil por QALY ganho. Já para a o idarucizumabe em comparação às práticas atuais do SUS, o estudo indicou um RCEI de -R$ 29.431 por QALY para a análise de sangramento ameaçadores da vida e para cirurgias de emergências -R$52.505 por QALY. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O impacto orçamentário do demandante mostrou um aporte de recurso de aproximadamente 40 milhões com a dabigatrana e para a idarucizumabe foi de aproximadamente R$ 266 mil, ambos em 5 anos. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Não foram localizados medicamentos no horizonte tecnológico para tratar pacientes com fibrilação atrial. Não foram localizados outros potenciais medicamentos para a reversão do efeito da dabigatrana em fase 3 ou 4 de pesquisa clínica. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: A CONITEC em sua 73ª reunião ordinária, no dia 05 de dezembro de 2018, recomendou a não incorporação no SUS da dabigatrana, bem como do seu reversor o idarucizumabe para pacientes com FA não valvar. Considerou-se que existem muitas incertezas nos resultados apresentados, pois foram apresentadas evidências indiretas sobre a eficácia do tratamento. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 82/2018 foi realizada entre os dias 02/01/2019 a 21/01/2019. Foram recebidas 548 contribuições, 120 (22%) pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 428 (78%) pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Das 120 contribuições de cunho técnico-científico, 93 (78%) discordaram totalmente, quatorze (12%) discordou parcialmente, uma (1%) contribuição concordou parcialmente e doze (10%) contribuições concordou totalmente com a recomendação preliminar da CONITEC. Das 428 contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, cerca de 370 (86%) discordou totalmente, 28 (7%) discordou parcialmente, quatro (1%) concordou parcialmente e 26 (6%) concordou totalmente com a recomendação preliminar da CONITEC. Após apreciação das contribuições encaminhadas pela consulta pública, o plenário recomendou a não incorporação da dabigatrana para prevenção de acidente vascular cerebral e do Idarucizumabe para reversão do efeito anticoagulante do dabigatrana. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros da CONITEC presentes na 74ª reunião ordinária, no dia 07 de fevereiro de 2019, deliberaram por unanimidade recomendar a não incorporação da dabigatrana para prevenção de acidente vascular cerebral e do Idarucizumabe para reversão do efeito anticoagulante do dabigatrana. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 425/2019. DECISÃO: Não incorporar a dabigatrana para prevenção de acidente vascular cerebral e do idarucizumabe para reversão do efeito anticoagulante da dabigatrana, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS. Dada pela Portaria nº 10, publicada no Diário Oficial da União nº 40, seção 1, página 55, em 26 de fevereiro de 2018.

Eficacia y seguridad del uso de pertuzumab en combinación con trastuzumab y docetaxel para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastáscio HER2 positivo sin terapia sistémica previa / Efficacy and safety of the use of pertuzumab in combination with trastuzumab and docetaxel for the treatment of patients with HER2 positive metastatic breast cancer without previous systemic therapy

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad del uso de pertuzumab en combinación a trastuzumab y docetaxel (P+T+D), apra el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama metastásico HER 2 positivo, sin terapia sistémica previa para enfermedad metastásica. Aspectos Generales: A nível mundial, el cácner de mama es el tipo de neoplasia maligna con mayor frecuencia, así en el 2012 se diagnosticaron aproximadamente 1.7 millones de nuevos casos. En Perú, según la vigilancia epodemiológica de cáncer, del total de casos reportados entre el 2006 y el 2011, el cáncer de mama fue el tercero más frecuente, representado aproximadamente el 10% del total de casos de cáncer, mientras que en mujeres la neoplasia mamaria representó el segundo tipo de cáncer más frecuente (16.6%). Tecnología Sanitaria de Interés: Pertuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado, que al igual que trastuzumab se une a dominio extracelular de membrana de HER2. Sin embargo, el sitio específico de unión (epítopo) es distinto, trastuzumab se une al dominio IV, mientras que pertuzumab se une al dominio II. Así, se observó que pertuzumab inhibía la dimerización de HER2, evitando que este se una con otros receptores como el HER3. METODOLOGÍA: Estrategia de Búsqueda: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del uso de pertuzumab en combinación con trastuzumab y docetaxel para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico HER 2 positivo, sin tratamiento sistémico previo para enfermedad metastásica. Fueron consultadas y revisadas con la finalidad de encontrar la mejor evidencia disponible que responda adecuadamente la pregunta PICO de esta evaluación: MEDLINE (PubmedO, LILACS (Biblioteca Virtual en Salud - BVS), COCHRABE LIBRARY, Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness (DARE), TRIPDATABASE, National Guideline Clearinghouse (NGC), Ministerio de Salud y Protección Social-IETS Colombia, National Comprehensive Cancer Network Guidelines (NCCN Guidelines). RESULTADOS: Sinopsis de la Evidencia: Se realizó la búsqueda bibliográfica y de evidencia científica hasta diciembre 2016 que sustente el uso de perbuzumab en combinación con trastuzumab y docetaxel para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico HER 2 positivo, sin terapia sistémica previsa. CONCLUSIONES: En el presente dictamen se evaluó la evidencia científica publicada hasta diciembre 2016 en relación al uso de pertuzumab en combinación con trastuzumab y docetaxel para el tratamiento de pacientes con cácner de mama metastásico HER2 positivo como una alternativa de tratamiento de primera línea más eficaz y segura que trastuzumab en combianción con docetaxel. El Instituto de Evalución de Tecnologías Sanitarias-IETSI, aprueba por el periodo de dos años a partir de la fecha de publicación del presente dictamen preliminar, el uso de pertuzumab en combinación con trastuzumab y docetaxel para el tratamiento de pacientes con cácner de mama metastásico HER positivo, sin tratamiento sistémico previo. Asimismo, se establece que el efecto del uso de este medicamento se evaluará con datos de los pacientes que hayan recibido el tratamiento en EsSalud por el tiempo autorizado para determinar su impacto. Con esa información se realizará una reevaluación del medicamento, incluyendo una evaluación económica al terminar la vigencia de este dictamen.

Eficacia y seguridad de la adición de panitumumab a folfox o folfiri como tratamiento de primera línea en pacientes con cancer colrectal metastásico con gen kras no mutado (wild type) e irresecable / Efficacy and safety of the addition of panitumumab to folfox or folfiri as first-line treatment in patients with metastatic col- rectal cancer with non-mutated (wild type) kras gene and unresectable

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad del uso de panitumumab asociado a quimioterapia como primera línea de tratamiento de cácner colorrectal metastásico. Aspectos Generales: El cáncer colorrectal es la segunda causa de muerte por cáncer en los países occidentales. Al momento del diagnóstico, alrededor del 20-25% de los pacientes presentan cáncer colorrectal metastásico (CCRm), mientras que se estima que entre el 20 y el 35% lo desarrollará durante el curso de la enfermedad. Además, entre el 80% y el 90% de los casos de CCRm son irresecables. A pesar de los avances en el tratamiento del CCRm, el propósito aún es pobre, con una tasa de sobrevida a los 5 años que varía entre el 10% al 20%. Tecnología Sanitaria de Interés: Panitumumab, es un anticuerpo monoclonal recombinante totalmente humano IgG2, que se une con gran afinidad y especialidad al EGFR humano. El EGFR es una glicoproteína transmembrana que pertenece a una subfamilia de receptores de las tirosinas quinasas de tipo I, que incluye el EGFR (HER1/c-ErbB-1), HER2, HER3, HER4. El EGFR potencia el crecimiento celular en tejidos epiteliales normales, incluidos la piel y los folículos pilosos, y se expresa en una variedad de células tumorales. La unión panitumumab al EGFR provoca la internalización del receptor, la inhibición del crecimiento celular, la inducción de la apoptosis y un descenso en la producción de interleuquina 8 y del factor de crecimiento del endotelio vascular. El EGFR juega un rol importante en el desarrollo de CCR, por lo que su inhibición podría dar la impresión de ser una estrategia prometedora de tratamiento para CCRm. METODOLOGIA: Estrategia de Búsqueda: Se llevó a cabo una búsqueda sistematica de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de la adición de panitumumab a FOLFOX o FOLFIRI comparado con FOLFOX o FOLFIRI, para el tratamiento de cáncer colorrectal metastásico, irresecable, KRAS no mutado, ECOG-2. La búsqueda s einició revisando la inforamción sobre el uso del medicamiento de acuerdo con entidades reguladoras como la Food and Drug Administration (FDA), la European Medicines Agency (EMA) y la Dirección General de Medicamentos y Drogas (DIGEMID). Posteriormente, se revisaron las bases de datos de Pubmed, TRIPDATABASE y www.clinicals.gov. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de evaluaciones de tecnologías y guías de práctica clínica en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud en general como The National Institute for Helath and Care Excelence (NICE), Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), National Comprehensive Cancer Network (NCCN), y The Cochrane Collaboration. RESULTADOS: Sinopsis de la Eidenci: Se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de panitumumab asociado a quimioterapia para el tratamiento de CCRm irresecable, KRAS no mutado. CONCLUSIONES: El tratamiento para el CCRm recomendado consiste en quimioterapia sistémica con FOLFOX, FOLFIRI o XELOX, todos los cuales se encuentran disponibles en el Petitorio Farmacológico de EsSalud. De acuerdo a las GPC revisadas, la adición de panitumumab a quimioterapia es opcional y condicionada a la ausencia de mutaciones KRAS y de la ubicación de las lesiones en el lado izquierdo. La evidencia evaluada en relación a la adición de panitumumab a FOLFOX en comparación con FOLFOX solo, no muestra benefícios en términos de aumento de la sobrevida global ni de la calidad de vida. Los benefícios en términos de SLP mostrados en el dictamen son modestos y provienen de análisis de subgrupos en que se ha perdido la aleatorización. La evidencia econtrada en relación a la adición de panitumumab a FOLFIRI en comparación con FOLFIRI solo, no pudo ser considerada para el presente dictamen por que proviene de estudios fase II, sin brazo comparador. La adición de panitumumab a quimioterapia presenta una incidencia alta de toxicidad dermatológica (>90%), con un 34 % d eEA dermatológicos grado 3 y menos de 1% de EA dermatológicos grado 5. Asismismo, la incidencia de eventos adversos no dermatológicos grado 3 o 4 fue del 82% y de eventos adversos serios fue de 40%. Así, la relación riesgo benefício no es clara, por lo que, no se encontraron argumentos técnicos que justifiquen la adición de panitumumab a la quimioterapia sistémica (FOLFOX o FOLFIRI) como primera línea de tratamiento para cpancer colorrectal irresecable, KRAS no mtado. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud-IETSI, no aprueba la adición de panitumumab a quimioterapia a base de FOLFOX o FOLFIRI como tratamiento de primera línea para cáncer colorrectal metastásico, irresecable, KRAS no mutado.

Eficacia y seguridad de nivolumab en el tratamiento de pacientes con melanoma avanzado (irresecable o metastasico)

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente informe expone la evaluación de nivolumab como tratamiento de pacientes con diagnóstico de melanoma maligno (MM), irresecable o metastásico. Aspectos Generales: El Melanoma es un tumor maligno que se origina en los melanocitos y afecta principalmente a la piel. Los melanomas pueden aparecer también en el ojo (úvea, conjuntiva y el cuerpo ciliar), las meninges o en varias superficies de mucosa. ). Mientras que los melanomas son usualmente fuertemente pigmentados, ellos también pueden ser amelanóticos. Los melanomas son causantes de cerca del 90% de las muertes asociadas con los tumores cutáneos, incluso los tumores pequeños pueden tener tendencia a la metástasis y por lo tanto tener un pronóstico desfavorable. Tecnologia Sanitaria de Interés: Nivolumab: Nivolumab (Opdivo, Bristol-Myers Squibb) es un anticuerpo humano monoclonal (inmunoglobulina G4) que bloquea al receptor 1 de la proteína de la muerte celular programada, denominada PD-1. Este receptor es parte de un proceso de control inmunológico; por lo tanto, al bloquear la actividad de la molécula PD-1 expresadas por los linfocitos, se impiden las respuestas inmunes de regulación negativa (down-regulation) y permite que los linfocitos continúen activados facilitando la muerte de las células tumorales. METODOLOGIA: Estrategia de Busqueda: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de nivolumab para el tratamiento de los pacientes con melanoma maligno, irresecable o metastásico. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (Pubmed-Medline) y Health Systems Evidence. Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como la Cochrane Group, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health care Research and Quality (AHRQ), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y The Scottish Medicines Consortium (SMC). Esta búsqueda se completó ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov , para así poder identificar ensayos clínicos en elaboración o que no hayan sido publicados aún, y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: Sinopsis de la Evidencia: Se realizó la búsqueda bibliográfica y de evidencia científica para el sustento del uso de nivolumab para el tratamiento del MM irresecable o metastásico. Se presenta la evidencia disponible según el tipo de publicación priorizada en los criterios de \r\ninclusión. Se incluyeron dos GPC, la guía realizada por la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) publicada en el 2015, y la guía del Instituto Nacional para excelencia en el cuidado y salud (NICE). Se incluyó una ETS realizada por Instituto Nacional para excelencia en el cuidado y salud (NICE). Por corresponder a distintos Sistemas de salud el del Reino Unido y el del Perú, se evaluaron por separado dos ECAs incluidos el ETS realizado por NICE. CONCLUSIONES: El melanoma es un tumor maligno que se origina en los melanocitos cuya incidencia está aumentado en el mundo. La cirugía puede ser curativa cuando la enfermedad es detectada de manera temprana, pero incluso los casos resecados pueden recurrir y progresar con metástasis. El pronóstico del MM permanece siendo muy pobre con una sobrevida global menor al 15% a los 5 años. La evidencia respecto a la eficacia de nivolumab en pacientes con MM respecto a quimioterapia, incluida la dacarbazina, proviene de dos ensayos clínicos aleatorizados (CheckMate-066 y CheckMate-037); sin embargo, debido a la heterogeneidad entre ellos no ha sido posible su análisis conjunto en un metaanálisis. El efecto estimado de nivolumab respecto a dacarbazina en el análisis interino permanece siendo clínicamente relevante considerando la sobreestimación estimada por Bassler. Desde un HR de 0.43 hasta uno de 0.60 si el estudio hubiera continuado. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e \r\nInvestigación-IETSI, aprueba el uso de nivolumab para el tratamiento de pacientes con MM (irresecable o metastásico) según lo establecido en el anexo 1. La vigencia de este dictamen preliminar es de dos años a partir de la fecha de publicación. Se establece que el efecto del uso de este medicamento se evaluará \r\ncon datos de los pacientes que hayan recibido el tratamiento por el tiempo autorizado para determinar su impacto. Esta información servirá para una reevaluación del medicamento, incluyendo una evaluación económica al terminar la vigencia de este dictamen.

Eficacia y seguridad de pembrolizumab en el tratamiento de pacientes con diagnóstico de melanoma maligno con enfermedad metastásica o irresecable, sin tratamiento sistémico previo / Efficacy and safety of pembrolizumab in the treatment of patients with malignant melanoma with metastatic or unresectable disease without previous systemic treatment

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El Instituto de Evaluación de Tecnologias en Salud e Investigaciones (IETSI) ha recibido la solicitud de evaluar el uso de pembrolizumab para su uso en pacientes con diagnóstico de melanoma maligno con enfermedad metastásica o irresecable, sin tratamiento sistémico previo, dentro del sistema de EsSalud, indicación actualmente no contemplada en el Petitorio Farmacológico de EsSalud. Generalidades: Los melanomas a nivel mundial representam un problema de salud pública vigente y creciente. De hecho su incidencia no sólo ha aumentado en las últimas décadas sino que también ha aumentado su mortlidad, comparado con otros tipos de cáncer. Tecnología Sanitaria de Interés: Pembrolizumab: Pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado de tipo inmunoglobulina G4 (IgG4) (HuMAb) que actúa sobre la via del receptor de muerte programada 1 (PD-1) bloqueando su interación con PD-L1 y PD-L2. Dado que el receptor PD-1 es un regulador negativo de la actividad de los linfocitos T, al bloquearlo permite la reactivación de la inmunidad anti-tumor. METODOLOGÍA: Estrategia de Búsqueda: El protocolo de esta revisión sistemática y revisado coon el equipo técnico de IETSI. Las siguientes fuentes han sido revisadas y consultadas con la intención de buscar la mejor evidencia disponible: Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Cochrane Library, Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL), Embase, European Society for Medical Oncology (ESMO) de Europa, Medline/Pubmed, National Comprehensive Cancer Network (NCCN) de los Estados Unidos, National Guideline Clearinghouse (NCG) de los Estados Unidos, Nationa Institute for Health and Care Excellence (NICE) del Reino Unido, Scopus, Scottish Medicines Consortium (SMC) de Escocia, Sociedad Española de Oncologia Médica (SEOM) de Espanã, Translating Research into Practice (TRIP Database), Web of Science. RESULTADOS: Luego de revisar un total de 77 referencias resultados de nuestra búsqueda bibliográfica, se filtraron 35 estudios, de los cuales sólo seis fueron finalmente seleccionados para nuestro análisis, incluyendo dos ensayos clínicos, tres guías clínicas y uuna evaluación de tecnología. Sinopsis de la Evidencia: Al realizar la búsqueda amplia de guías de prática clínica en Googl Académico así como en las bases de datos revisadas se encontró una gran varidad de guías específicas para el maenejo de pacientes con melanoma maligno. Sin embargo, entre las guías revisadas sólo se encontró tres en las cuales se listó pembrolizumab como una alternativa de tratamiento para el maenjo de pacientes con melanoma maligno irresecable o metastásico, elaboradas respectivamente por SEOM de España, ESMO de Europa y NCCN de los Estados Unidos por lo que a continuación resumiremos lo que plantea esta guía. CONCLUSIONES: A la fecha no se dispone de evidencias que sustenten el uso de pembrolizumab como uma alternativa más eficaz y segura a la quimioterapia con dacarbacina (DTIC) en el tratamiento de los pacientes con diagnóstico de melanoma maligno irresecable o metastásico, sin tratamiento sistémico previo. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigaciones-IETSI, no aprueba el uso de pembrolizumab como tratamiento para los pacientes con diagnóstico de melanoma maligno irresecable o metastásico, sin tratamiento sistémico previo.

Eficacia y seguridad del uso de tocilizumab para el tratamiento de artritis idiopatica juvenil en pacientes con falla alt ratamiento con aines, glucocorticoides y farmes / Efficacy and safety of the use of tocilizumab for the treatment of juvenile idiopathic arthritis in patients with failure to treat with aines, glucocorticoids and pharmacies

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente dictamen responde a la solicitud de evaluación del uso fuera del petitorio de tocilizumab para el tratamiento de pacientes con Artritis Idiopática Juvenil refractarios a tratamiento con FARMES. La Artritis Idiopática Juvenil (AIJ) engloba varios tipos de artritis crónica cuyo inicio se da antes de los 16 años, y está dada de manera general por un mal funcionamiento del sistema inmune que resulta en producción excesiva de moléculas pro-inflamatorias dirigidas principalmente a la membrana (revestimiento de las articulaciones). Tecnologia Sanitaria de Interés: Tocilizumab, con nombre comercial Actemra, es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado contra el receptor de interleucina-6 (IL-6). Este anticuerpo se une a los receptores de IL-6 que se encuentran en las membranas celulares o disueltos en el plasma, interrupiendo la unión de la IL-6 con su receptor en los tejidos. La IL-6 es una citoquina pro-inflamatoria secretada por células del sistema inmune, y que participa en diversas patologias asociadas a procesos inflamatorios. Tocilizumab ejerce su acción bloqueando los receptos de IL-6 de tal manera que no pued ser activada la cascada de señalización intracelular que lleva a la inflamación de los tejidos. METODOLOGÍA: Estrategia de Busqueda: Se utilizó el motor de búsqueda Pubmed empleando el algoritmo mostrado en la subsección B y los filtros correspondientes a meta-análisis, revisiones sistemáticas y ensayos clínicos, en línea con los criterios de elegibilidad. Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de tocilizumab para el tratamiento de Artritis Idiopática Juvenil de varidad sistémica. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como la Food And Drug Administration (FDA), la European Medicines Agency (EMA) y la Dirección General de Medicamentos y Drogas (DIGEMID). Posteriormente, se revisaron las bases de datos de PubMed, TRIPDATABASE y www.clinicaltrials.gov. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de evaluaciones de tecnologías y guías de práctica clínica en las páginas wev de grupos dedicados a la invstigación y educación en salud en general como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE); y especializados en Enfermedades Reumatoides como el American College or Rheumatology (ACR). RESULTADOS: Sinopsos de la Evidencia: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de tocilizumab como tratamiento de pacientes con Artritis Idiopática Juvenil varidad sistémica refractaria a tratamiento convencional con AINEs, corticoides y FARMEs. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). CONCLUSIONES: La GPC y la ETS recomiendan el uso de tocilizumab como una alternativa de tratamiento de AIJ sistémica en niños mayores de 2 años quienes han presentado una respuesta inadecuada a AINEs, corticosteroides sistémicos y metotrexato (FARME). Tocilizumab presenta una mayor frecuencia de eventos adversos moderados y severos en comparación con placebo. Sin embargo, estos son controlables. Tocilizumab no está recomendado para el tratamiento de pacientes mayores de 2 años con AIJ que responden al tratamiento con metotrexato o no han sido tratados con metotrexato previamente. El Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI, aprueba el uso de tocilizumab para el manejo de los pacientes con diagnóstico de AIJ variedad sistémica refractaria a AINEs corticosteroides y FARMEs.

Seguridad y eficacia de ipilimumab en el tratamiento de pacientes con diagnóstico de melanoma maligno con enfermedad metastásica o irresecable, sin tratamiento sistémico previo / Safety and efficacy of ipilimumab in the treatment of patients with malignant melanoma with metastatic or unresectable disease without previous systemic treatment

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) ha recibido la solicitud de evaluar el uso de ipilimumab para su uso en pacientes con diagnóstico de melanoma maligno con enfermedad metastásica o irresecable, sin tratamiento sistémico previo, dentro del sistema de EsSalud, indicación actualmente no contemplada en el Petitorio Farmacológico de Essalud. Generalidades: La creciente incidencia de melanomas a nivel mundial representa un problema de salud pública. Esta incidencia no sólo ha aumentado continuamente en las últimas décadas sino que también su mortalidad, que se ha incrementado en relación a otros tipos de cáncer. Tecnología Sanitaria de Interés: Ipilimumab: Ipilimumab es un anticuerpo monoclonal completamente humano que se une al antígeno 4 del linfocito T citotóxico (CTLA-4), que es una molécula que se expresa en las células T y juega un rol crítico en la regulación de la respuesta inmune natural. Como tal, Ipilimumab fue diseñado para bloquear la actividad de la CTLA-4 y con ello aumentar y prolongar la respuesta inmune de células T y, como consecuencia, mantener la respuesta inmune contra las células cancerosas. METODOLOGÍA: Estrategia de Búsqueda: El protocolo de esta revisión sistemática fue preparado y revisado con el equipo técnico de IETSI. Las siguientes fuentes han sido revisadas y consultadas con la intención de buscar la mejor evidencia disponible que directamente responda a la pregunta PICO de esta evaluación: Medline/Pubmed, Embase, Scopus, Web of Science, The Cochrane Library, Health System Evidence, Translating Research into Practice (TRIP Database), The Institute for Health Technology Assessment Ludwig Boltzmann Gelsellschaft (LBI-HTA) de Austria, The American Society of Clinical Oncology (ASCO), The National Cancer Institute (NCI) de los Estados Unidos, The National Guideline Clearinghouse (NCG) de los Estados Unidos, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE) del Reino Unido, The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), The Scottish Medicines Consortium (SMC), National Comprehensive Cancer Network (NCCN), European Society for Medical Oncology (ESMO). RESULTADOS: Luego de revisar un total de 329 referencias resultados de nuestra búsqueda bibliográfica, logramos filtrar 27 estudios relevantes para nuestra pregunta PICO de interés (Tabla 1), de los cuales sólo 5 fueron finalmente seleccionados para nuestro análisis toda vez que constituían referencias que respondían a la pregunta PICO de interés de este dictamen, incluyendo 1 ensayo clínico, 2 guías clínicas y 2 evaluaciones de tecnología. CONCLUSIONES: No se ha encontrado en la presente evaluación de tecnología sanitaria evidencia consistente que establezca cual es el beneficio neto que se pueda atribuir al ipilimumab con respecto a la quimioterapia en base a DTIC en pacientes con melanoma metastásico o irresecable sin tratamiento sistémico previo. Futuros ensayos clínicos que comparen directamente ipilimumab versus DTIC permanecen pendientes para establecer si el primero constituye una alternativa más eficaz y segura que el segundo, con lo que se podrían diseñar estudios farmacoeconómicos que establezcan de manera más precisa su costo-efectividad, especialmente para contextos como el peruano. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI no aprueba el uso de ipilimumab como tratamiento para los pacientes con diagnóstico de melanoma maligno metastásico o irresecable, sin tratamiento sistémico previo.

Brentuximab Vedotina en linfomas / Brentuximab Vedotin in Lymphomas

INTRODUCCIÓN: Los linfomas son un grupo heterogéneo de enfermedades linfoproliferativas malignas. Se dividen en linfoma Hodgkin y linfomas no-Hodgkin. La mayoría de los linfomas tienen una buena respuesta a las primeras líneas de tratamiento que generalmente incluyen quimioterapia y, en ocasiones, trasplante de células madres. Sin embargo, los pacientes refractarios o que recaen luego del tratamiento de primera o segunda línea tienen mal pronóstico y escasas opciones terapéuticas. Se postula el uso de Brentuximab Vedotina (BV) para el tratamiento de linfomas que expresan la proteína de membrana CD30, como son el linfoma Hodgkin clásico (LHC), el linfoma anaplásico de células grandes (LACG), el linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) y la micosis fungoide y síndrome de Sézary (MF/SS). TECNOLOGÍA: El brentuximab vedotina (BV) es un anticuerpo monoclonal anti-CD30. La dosis es 1,8 mg/kg de peso por vía endovenosa cada 21 días y se recomiendan 8 a 16 ciclos. Los eventos adversos graves más frecuentes son la neuropatía periférica y la neutropenia. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de Brentuximab Vedotina para linfoma Hodgkin clásico en distintos escenarios, linfoma anaplásico de células grandes refractario o recaído, linfoma difuso de células B grandes refractario o recaído y micosis fungoide y síndrome de Sézary refractario o recaído. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas, guías de práctica clínica y políticas de cobertura de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: Se incluyeron un meta-análisis, un ECA, diez series de casos, tres documentos de ETS, diez guías de práctica clínica y nueve políticas de cobertura. En el LHC refractario o recaído a la segunda línea de tratamiento (comúnmente un trasplante autólogo de células madres [auto-TCM]), no se encontraron estudios comparativos. Un meta-análisis indirecto comparó una serie de casos tratados con BV (n=102) con un grupo control heterogéneo de series de casos y estudios retrospectivos con tratamientos estándar (n=2518). Se evidenció una diferencia en la mediana de sobrevida global de 40,5 meses (IC95%: 30,8-no estimable) con BV comparado con 26,4 meses (IC95%: 23,5-28,5, p<0,0001) del tratamiento estándar, aunque la interpretación de estos resultados tiene serias limitaciones. La tasa de respuesta objetiva (TRO, definida como las remisiones completas más las remisiones parciales) del BV fue 72%, con 33% de remisiones completas (RC). Los eventos adversos (EA) más frecuentes fueron la neuropatía periférica (42%), náuseas (35%), fatiga (34%) y la neutropenia (19%). En pacientes con LHC con alto riesgo de recaída luego de un auto-TCM, un ECA (n=327) evaluó el BV vs. placebo como tratamiento de consolidación. Al momento del análisis no se demostró una diferencia en la sobrevida global; la sobrevida libre de progresión fue 42,9 meses con BV y de 24,1 meses en el grupo placebo (HR: 0,57; IC 95%: 0,4­0,81; p<0,01). Los estudios analizados sobre el uso de BV en LHC como primera línea de tratamiento (1 serie de casos) o como puente a un TCM de rescate (1 serie de casos y 2 estudios retrospectivos) no mostraron beneficios claros del BV. En una serie de casos (n=58) con LACG sistémico refractario o recaído el BV mostró en una TRO de 86% (RC 57%), lo cual es considerado superior a las escasas alternativas terapéuticas disponibles. En el uso de BV para el LDCBG y la MF/SS refractarios o recaídos se analizaron una serie de casos para la primera indicación (n=49) y dos series de casos para la segunda (n=32 y 28). No se encontraron ventajas claras con respecto a otras terapias establecidas. Las guías de práctica clínica, las evaluaciones de tecnologías sanitarias y las políticas de cobertura limitan el uso del BV al tratamiento del LHC refractario o recaído y del LACG refractario o recaído. Su uso es controvertido en otras indicaciones. CONCLUSIONES: La evidencia encontrada es de baja calidad. El uso de brentuximab vedotina en el linfoma Hodgkin clásico refractario o recaído y en el linfoma anaplásico de células grandes sistémico refractario o recaído ha demostrado una alta tasa de respuestas, aunque faltan estudios comparativos y su impacto en la sobrevida a largo plazo es incierto. Ante las limitadas opciones terapéuticas y el mal pronóstico de estos pacientes la mayoría de las sociedades internacionales y financiadores de salud lo consideran una alternativa válida. La evidencia es de baja calidad sobre el uso de brentuximab vedotina en el linfoma Hodgkin clásico como consolidación luego del trasplante autólogo de células madres, como puente al trasplante alogénico de células madres o como primera línea de tratamiento, así como también en el linfoma difuso de células B grandes y en la micosis fungoide y síndrome de Sézary. La falta de mejoría en la sobrevida y la posibilidad de alternativas terapéuticas hacen que no se la considere como estándar de tratamiento y no sea financiado para estas indicaciones.(AU)

INTRODUCTION: Lymphomas comprise a heterogeneous group of malignant lymphoproliferative diseases. They divide into Hodgkin's lymphoma and non-Hodgkin's lymphoma. Most lymphomas have good response to first-line therapies, which generally include chemotherapy and, occasionally, stem cell transplantation. However, patients who are refractory or who relapse after first or second-line therapy have poor prognosis and few therapeutic options. The use of brentuximab vedotin (BV) is proposed for the treatment of lymphomas expressing CD30 membrane protein, such as classical Hodgkin's lymphoma (CHL), anaplastic large-cell lymphoma (ALCL), diffuse large-B-cell lymphoma (DLBCL) and mycosis fungoides and Sézary syndrome (MF/SS). TECHNOLOGY: Brentuximab vedotin (BV) is an anti-CD30 monoclonal antibody. The dose is 1.8 mg/kg; it is administered intravenously every 21 days and 8 to 16 cycles are recommended. The most common serious adverse events are peripheral neuropathy and neutropenia. PURPOSE: To assess the available evidence on the efficacy, safety and coverage policy related aspects on the use of brentuximab vedotin for classical Hodgkin's lymphoma in different settings, refractory or relapsed anaplastic large-cell lymphoma, refractory or relapsed diffuse large-B-cell lymphoma and refractory or relapsed mycosis fungoides and Sézary syndrome. METHODS: A bibliographic search was carried out on the main databases (such as MEDLINE, Cochrane and CRD), in general Internet engines, in health technology assessment agencies and health sponsors. Priority was given to the inclusion of systematic reviews; controlled, randomized clinical trials (RCTs); health technology assessments (HTA) and economic evaluations; clinical practice guidelines and coverage policies of other health systems, when available. RESULTS: One meta-analysis, one RCT, ten case series, three HTA documents, ten clinical practice guidelines and nine coverage policies were included. In relapsed CHL or refractory to second line therapy (commonly an autologous stem-cell transplantation [ASCT]), no comparative studies were found. One indirect meta-analysis compared a case series treated with BV (n=102) with a heterogeneous control group of case series and retrospective studies with standard treatments (n=2518). A difference in the median overall survival of 40.5 months was observed (95%CI: 30.8-cannot be estimated) with BV compared with 26.4 months (95%CI: 23.5-28.5, p<0.0001) of standard treatment, although the interpretation of these results has serious limitations. The objective response rate (ORR, defined as complete remissions plus partial remissions) with BV was 72%; 33% were complete remissions (CR). The most common adverse events (AE) were peripheral neuropathy (42%), nausea (35%), fatigue (34%) and neutropenia (19%). In patients with CHL at high risk of relapse after ASCT, one RCT (n=327) evaluated BV vs. placebo as consolidation therapy. At the time of analysis, no difference was demonstrated in overall survival; progression-free survival was 42.9 months with BV and 24.1 months in the placebo group (HR: 0.57; 95% CI: 0.4­0.81; p<0.01). The studies analyzing the use of BV in CHL as first line therapy (one case series) or as a bridge to a salvage treatment with ASCT (one case series and two retrospective studies) did not show clear benefits for BV. In one case series (n=58) with refractory or relapsed systemic ALCL treated with BV showed an ORR of 86% (CR 57%), which is considered better than the scarce therapeutic options. When using BV for cases of refractory or relapsed DLBCL and MF/SS, a case series in the first indication (n=49) and two case series in the second indication (n=32 and 28) were analyzed. No clear advantages were found compared with the other established therapies. The clinical practice guidelines, the health technology assessments and the coverage policies limit the use of BV for the treatment of refractory or relapsed CLH and refractory or relapsed ALCL. Its use is controversial for other indications. CONCLUSIONS: The evidence found is of poor quality. The use of brentuximab vedotin for refractory or relapsed classical Hodgkin ́s lymphoma and refractory or relapsed systemic anaplastic large-cell lymphoma has demonstrated a high response rate, although comparative studies are missing and its impact on long-term survival is uncertain. In view of the limited therapeutic options and the poor prognosis these patient have most international societies and health sponsors consider it a valid option. The evidence on the use of brentuximab vedotin is of low quality for classical Hodgkin ́s lymphoma as consolidation therapy after autologous stem cell transplant, as bridge to allogenic stem cell transplant or as first-line therapy, as well as for refractory or relapsed diffuse large B cell lymphoma and in mycosis fungoides and Sézary syndrome. The lack of improved survival and the availability of other therapeutic alternatives are the reason not to consider it as a standard treatment and it is therefore not covered for this indications.(AU)

Seguridad y eficacia de pertuzumab en combinación con trastuzumab y docetaxel en el tratamiento neoadyuvante de cancer de mama localmente avanzando en pacientes com receptores HER2 positivo, que no hayan recibido tratamiento previo / Safety and efficacy of pertuzumab in combination with trastuzumab and docetaxel in neoadjuvant treatment of locally advanced breast cancer in patients with HER2-positive receptors who have not received prior treatment

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente informe expone la evaluación de la combinación de pertuzumab, trastuzumab y quimioterapia basada en taxanos como terapia neoadyuvante en pacientes con cáncer de mama localmente avanzado HER2 positivo. Aspectos Generales: El cáncer de mama es el cáncer más frecuentemente diagnosticado a nivel mundial y es la causa principal de muerte relacionada a cáncer en mujeres. En nuestro país, el cáncer de mama es el tercer cáncer más frecuente en la población general (10,3%) y el segundo más frecuente en mujeres (16,6%) (1-3). El tratamiento quirúrgico es la principal opción terapéutica en este grupo de pacientes, a pesar de ello no todas pueden ser operadas incialmente. Se considera terapia neoadyuvante aquel tratamiento sitémico que se aplica antes de la terapia quirúrgica definitiva (i.e terapia preoperatoria). Tecnología Sanitaria de Interés: Pertuzumab es un medicamento desarrollado por Roche y aprobado por la FDA en el 2012, en combinación con trastuzumab y docetaxel, para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico sin tratamiento previo y positivo al receptor del factor de crecimiento epidérmico humano tipo 2 Asimismo, en el 2013, ha sido aprobado para su uso como tratamiento neoadyuvante. Este medicamento es un anticuerpo monoclonal, el primero de una clase de agentes conocidos como "Inhibidores de dimerización HER". Se une al HER2 ysubsecuentementeinhibe la dimerización del HER2 con otros receptores HER (i.e., HER3, HER1 y HER4), especialmente con HER3, reduce el porcentaje de heterodímeros HER2-HER3, e inhibe la señalización celular. METODOLOGÍA: Estrategia de Búsqueda: Se realizó una búsqueda de estudios en humanos que mostraron evidencia científica en relación a los puntos desarrollados en la pregunta PICO. Debido a su mayor nivel de evidencia se evaluarona estudios de tipo meta-análisis, revisiones sistemáticas de ensayos clínicos aleatorizados y ensayos clínicos aleatorizados; así como a guías de práctica clínica de grupos o instituciones relevantes al tema analizado. Adicionalmente, se revisó información de otros estudios y publicaciones pertinentes, así como la bibliografía usada en los artículos seleccionados. Se consideraron estudios que evaluaran la eficacia y seguridad del uso de pertuzumab, trastuzumab y quimioterapia basada en taxanos como terapia neoadyuvante para pacientes con cáncer de mama con receptor HER2 positivo localmente avanzado, sin tratamiento previo. Se consideraron estudios recientes para presente búsqueda (últimos 5 años, del 2011 hasta enero 2016) en inglés o español de las siguientes bases de datos o fuentes de información: MEDLINE, Web of Science (ISI Web Of Knowledge), ScienceDirect, biblioteca Cochrane, la plataforma de registro internacional de ensayos clínicos de la OMS (http://apps.who.int/trialsearch/) y el Registro de ensayos clínicos del NIH (https://clinicaltrials.qov/ct2/home). RESULTADOS: Sinopsis de la Evidencia: Se realizó la búsqueda y revisión de la evidencia científica actual que permitiera evaluar el uso de pertuzumab, trastuzumab y quimioterapia basada en taxanos como terapia neoadyuvante para el tratamiento de cáncer de mama localmente avanzado en pacientes HER2 positivo, sin tratamiento previo; en comparación al uso de trastuzumab y quimioterapia basada en taxanos. CONCLUSIONES: Actualmente, trastuzumab está incluido en el Petitorio Farmacológico de EsSalud para el tratamiento de Cáncer de mama HER 2 positivo, lo que incluye su uso en neoadyuvancia. Así, en EsSalud ya se cuenta con un tratamiento de alta tecnología al que los pacientes con cáncer de mama que requieren de neoadyuvancia pueden acceder. Es ante esta tecnología ya disponible que se requiere que las tecnologías nuevas demuestren beneficio. El añadir pertuzumab a los esquemas que contienen trastuzumab no ha demostrado aún ofrecer un beneficio mayor, contando con estudios poco sólidos metodológicamente publicados hasta la fecha (Enero 2016). La evidencia disponible al momento no justifica el uso de pertuzumab para el tratamiento neoadyuvante de cáncer de mama, pues ya se cuenta con un tratamiento (i.e., trastuzumab-quimioterapia basada en taxanos) con beneficio demostrado y que se encuentra en el Petitorio Farmacológico de EsSalud. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación ­ IETSI, no aprueba el uso de pertuzumab en combinación con trastuzumab y quimioterapia basada en taxanos para el tratamiento neoadyuvante de cáncer de mama localmente avanzando en pacientes HER positivo que no hayan recibido tratameinto previo.